Leczenie HCV w świetle najnowszych osiągnięć medycyny

Badania nad nowymi strategiami leczenia zakażeń wirusem HCV są ukierunkowane przede wszystkim na pacjentów, którzy nie osiągnęli trwałej odpowiedzi wirusologicznej w wyniku stosowania aktualnie dostępnych metod terapeutycznych polegających na skojarzonym stosowaniu pegylowanego interferonu alfa z rybawiryną przez 24-48 tygodni. Jest to grupa obejmująca blisko połowę chorych spośród zakażonych najczęściej występującym w Polsce genotypem 1 wirusa. Celem intensywnie prowadzonych w ostatnich latach badań jest opracowanie terapii wykazującej wyższą skuteczność przy krótszym czasie jej trwania, a także dogodniejszej drodze podawania leków (najlepiej doustnie) i mniejszej liczbie działań niepożądanych. Dla osiągnięcia tych celów podejmuje się działania zmierzające do modyfikacji dotychczasowych schematów leczenia, wprowadzenia nowych interferonów i analogów rybawiryny, a przede wszystkim opracowanie nowych leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym.

Wydaje się że interferony pozostaną jeszcze przez długi czas podstawą leczenia zakażeń HCV. Znaczącym przełomem było wprowadzenie przed kilkoma laty pegylowanych interferonów alfa, które w porównaniu z uprzednio stosowanymi (dawkowanymi 3 razy w tygodniu), mogły być podawane pacjentom raz w tygodniu i pozwalały na uzyskanie wyższej skuteczności. Jednak należy przyznać że jest ona, zwłaszcza w odniesieniu do genotypu 1 wciąż niezadowalająca. Częste działania uboczne związane zwłaszcza z interferonem, utrudniają akceptację tego leczenia przez pacjentów, stając się często przyczyną pomijania dawek leku lub nawet przerywania terapii. Stąd też aktualne badania nad interferonami skupiają się na opracowaniu form interferonów, które posiadają dłuższy czas półtrwania. Najbardziej zaawansowane są prace nad albinterferonem (interferon alfa2b połączony z ludzką albuminą), którego rejestracji można się spodziewać w najbliższym czasie.

Badania nad nowymi lekami przeciwwirusowymi koncentrują się w ostatnich latach na opracowaniu preparatów, które hamują namnażanie wirusa. Najbardziej zaawansowane są obecnie badania nad telaprewirem i boceprewirem, które hamują aktywność proteazy – enzymu niezbędnego do replikacji wirusa HCV. Inne leki, nad którymi trwają intensywne badania, uniemożliwiają interakcję pomiędzy wirusem a komórkami gospodarza, hamując w ten sposób namnażanie HCV. Są to inhibitory cyklofiliny, takie jak Debio025 posiadający silne działanie przeciwwirusowe, a przy tym nie powodujący powstawania oporności obserwowanej w trakcie stosowania innych leków.

Cytowane wyniki badań klinicznych dowodzą prawdopodobnej w przyszłości poprawy skuteczności leczenia zakażeń HCV. Otwierają możliwości skrócenia terapii przeciwwirusowej, a doustna droga podawania leków sprzyja regularnemu ich przyjmowaniu przez pacjentów. Jednak z uwagi na rozwój oporności wirusa HCV na nowe leki, w przyszłości konieczne będzie wprowadzenie schematów złożonych z kilku leków o różnym mechanizmie działania. Dzięki równoczesnemu stosowaniu interferonu możliwe będzie zmniejszenie ryzyka selekcji szczepów opornych, przy istotnej poprawie skuteczności w porównaniu z aktualnie obowiązującymi standardami leczenia.

Wczesna diagnostyka a rokowanie dla pacjenta

Obserwację naturalnego przebiegu zakażenia HCV ogranicza trudny do ustalenia czas zakażenia. Po okresie wylegania wynoszącym od 15 do 150 dni u większości zakażonych dochodzi do uszkodzenia wątroby wyrażonego wzrostem aktywności aminotransferaz w surowicy, co pozostaje jednak bez objawów klinicznych. Tylko u nielicznych chorych stwierdza się nieswoiste objawy kliniczne, takie jak osłabienie, złe samopoczucie, pogorszenie łaknienia, stany podgorączkowe, nudności i łagodne bóle brzucha. Zwykle przy ich wystąpieniu nie podejrzewa się jako przyczyny zakażenia HCV. Tylko u nielicznych spośród tych osób stwierdza się żółtaczkę, która zwykle naprowadza na rozpoznanie uzasadniając pogłębienie diagnostyki. Z tego powodu rozpoznanie ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu C jest rzadkością. Jednak jeżeli uda się rozpoznać chorobę i rozpocząć leczenie w tym stadium, to jego skuteczność jest blisko stuprocentowa.

Utajony przebieg zakażenia w początkowym okresie wiąże się niestety z charakterystycznym  dla zakażeń HCV wysokim ryzykiem przejścia w postać przewlekłą. Dochodzi do tego u zdecydowanej większości pierwotnie zakażonych HCV. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C jest procesem o skrytym przebiegu, który w pierwszych latach od zakażenia zwykle przebiega bezobjawowo. Objawy jeżeli nawet wystąpią to są nieswoiste i mogą być wiązane z innymi chorobami, co niestety często ma miejsce, zwłaszcza gdy lekarz podstawowej opieki zdrowotnej nie wykona oznaczenia przeciwciał antyHCV, lub przynajmniej aktywności aminotransferaz. Do najczęstszych objawów w tej fazie choroby można zaliczyć zmęczenie, rzadziej pogorszenie łaknienia, dyskomfort odczuwany w jamie brzusznej, nudności, i ogólne osłabienie. W tym okresie rozpoznanie przewlekłego zapalenia wątroby typu C stwarza również duże trudności i zwykle dochodzi do niego przypadkowo, np. w czasie badań krwiodawców, ewentualnie badań laboratoryjnych wykonywanych z innej przyczyny.

Warunkiem rozpoznania zakażenia HCV jest wykonanie, najlepiej już przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej, badania na obecność przeciwciał antyHCV. Wykrycie zakażenia w tym okresie pozwala na wdrożenie właściwej terapii, która już teraz gwarantuje wyleczenie u 50% chorych zakażonych genotypem 1 wirusa HCV, a w przypadku chorych zakażonych genotypem 2 lub 3 odsetek ten przekracza nawet 80%. Można przy tym być pewnym, że wspomniane wcześniej nowe leki podwyższą w sposób znaczący te wartości.

Późna diagnostyka i jej następstwa

W wiele lat po zakażeniu, jeżeli nie zostanie ono rozpoznane, a skuteczne leczenie przeprowadzone, pojawią się objawy zaawansowanego stadium choroby jakim jest marskość wątroby. Obserwowane wówczas włóknienie wątrobowe jest niestety w dużej mierze procesem nieodwracalnym. Czas postępu włóknienia prowadzącego do marskości, wykazuje wyraźny związek z wiekiem w chwili zakażenia. U osób które zakażeniu uległy przed 21 rokiem życia prawdopodobieństwo rozwoju marskości w ciągu 40 lat wynosi około 25%, natomiast u osób zakażonych po 50 roku życia wynosi blisko 100% już po 15 latach trwania zakażenia. Problem z ustaleniem rokowania polega jednak zwykle na niemożności stwierdzenia momentu zakażenia, które często miało miejsce wiele lat przed pierwszym wykryciem przeciwciał antyHCV.

Największym zagrożeniem dla chorych z marskością wątroby są jej powikłania. Każde z nich stanowi poważne zagrożenie życia. Nadciśnienie wrotne (nie mylić z tętniczym) powoduje zastój krwi w obrębie jamy brzusznej i wynikające z tego wodobrzusze, a ponadto znacznie podwyższa ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, a zwłaszcza z żylaków przełyku. Groźbę takiego krwawienia potęgują zaburzenia krzepnięcia, które są nieuchronną konsekwencją niewydolności wątroby. Wreszcie kluczowym staje się fakt, że marska wątroba nie eliminuje z organizmu substancji toksycznych będących produktami fizjologicznych zjawisk zachodzących w organizmie. Właśnie te toksyny prowadzą do uszkodzenia mózgu, które klinicznie ujawnia się jako encefalopatia wątrobowa. W skrajnych sytuacjach postępujące uszkodzenie mózgu staje się nieodwracalne, a wówczas nawet ustąpienie innych objawów niewydolności wątroby nie gwarantuje przeżycia pacjenta.

Leczenie przeciwwirusowe interferonem i rybawiryną u pacjentów w tym stadium choroby jest zwykle mniej skuteczne i obarczone większym ryzykiem wystąpienia działań ubocznych, niż u chorych leczonych w okresie poprzedzającym rozwinięcie marskości wątroby. Należy jednak pamiętać,  że terapia przeciwwirusowa jest często niemożliwa do przeprowadzenia ze względu na stan pacjenta, a jedynym ratunkiem staje się przeszczep wątroby.

Niezależnie od procesu zapalnego i włóknienia toczącego się w wątrobie, wirus HCV wnikając do jądra komórkowego wiąże się z materiałem genetycznym i stwarza ryzyko rozwoju raka pierwotnego wątroby, którego leczenie jest niestety zwykle nieskuteczne. Spośród innych schorzeń mogących być następstwem zakażenia HCV, należy wymienić krioglobulinemię, choroby autoimmunologiczne, czy też choroby nerek, skóry i układu dokrewnego. Choroby te nawet jeżeli nie stwarzają bezpośredniego zagrożenia życia (chociaż również mogą), to z całą pewnością pogarszają jego jakość.

Autor:

Prof. dr hab. med. Robert Flisiak
Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku